NATALIA RUIZ LAFUENTE¹, Alfredo Minguela Puras², Manuel Muro Amador², ANTONIO PARRADO GONZÁLEZ³

(1) CARDIOLOGIA CLINICA Y EXPERIMENTAL, IMIB, España
(2) INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA, IMIB, España
(3) PLATAFORMA DE GENÓMICA, IMIB, España

PMID: 30963125
Referencia: Ruiz-Lafuente N, Minguela A, Muro M, Parrado A. The role of DOCK10 in the regulation of the transcriptome and aging. Heliyon. 2019 Mar 23;5(3):e01391. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e01391. eCollection 2019 Mar. PubMed PMID: 30963125; PubMed Central PMCID: PMC6434181.
ISSN:
Revista:
Factor de impacto (2017):
Cuartil:

DOCK10, un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) para las Rho GTPasas Rac1 y Cdc42 cuya expresión es inducida por interleucina-4 (IL-4) en las células B, está involucrado en el desarrollo y la función de las células B, de acuerdo con estudios recientes realizados en ratones knockout (Dock10-KO). Su homólogo DOCK11 ha sido involucrado en envejecimiento.

Para investigar si DOCK10 está involucrado en la regulación del transcriptoma, los cambios en los perfiles de expresión génica (GEP) se estudiaron por microarrays en tres modelos celulares: 1. Expresión de DOCK10 inducida por la retirada de doxiciclina (dox) en un clon HeLa estable inducible; 2. Expresión de DOCK10 inducida por transfección transitoria de células 293T; y 3. Células B del bazo de ratón (SBC) de tipo salvaje (WT) frente a KO. Entre los resultados obtenidos (ver más adelante), se halló una firma molecular de senescencia, y para obtener pruebas sobre si DOCK10 está relacionado con el envejecimiento, comparamos la supervivencia de cohortes de ratones WT (n= 28) y KO (n= 26).

En los tres sistemas celulares estudiados, la expresión de DOCK10 determinó diferencias moderadas en los GEP, que fueron interpretados funcionalmente mediante análisis de enriquecimiento (GSEA). En los tres sistemas se encontraron firmas comunes asociadas significativamente a la expresión de DOCK10, incluyendo la regulación positiva de la transcripción por HOXA5 y por el complejo SWI/SNF, y la señalización por EGF. En el modelo SBC, la expresión de Dock10 se asoció al enriquecimiento de genes de las vías Cmyb, integrina, IL-4, Wnt, Rac1 y Cdc42 (Fig. 1A), y de componentes celulares como la sinapsis inmunológica y del frente de migración celular (Fig. 1B). La firma de frente de migración celular también fue significativa en el modelo HeLa (Fig. 1C), y tanto en los modelos HeLa y 293T fueron significativas las firmas de centro organizador de microtúbulos (MTOC) y complejo de kinesina (Fig. 1D). Como adelantamos, también se encontró un conjunto de genes de senescencia significativamente asociado a WT SBC (Fig. 2A). El estudio de supervivencia condujo al hallazgo de que los ratones Dock10-KO vivían más que los ratones WT (Fig. 2B). Además, los ratones Dock10-KO mostraron una pérdida más lenta de su pelaje durante el envejecimiento (Fig. 2C).

La transcripción de los genes involucrados en las vías de señalización celular indicadas probablemente actúa como un mecanismo de retroalimentación posterior a la activación de Rac1 y Cdc42 mediada por DOCK10. Los datos genómicos y de supervivencia sugieren que Dock10 juega un papel en la senescencia. Estos nuevos roles de DOCK10 en la regulación del transcriptoma y el envejecimiento merecen una mayor exploración.