Rocío Guerrero Bautista¹, M. VICTORIA MILANÉS MAQUILÓN², María Cristina Núñez Parra¹

(1) FARMACOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR, IMIB, España
(2) Farmacología, 30120, España (Región de Murcia)

Actualmente, uno de los principales problemas en el tratamiento de la adicción es conseguir un estado prolongado de abstinencia en el adicto, ya que tanto los contextos ambientales relacionados con el consumo, como aquellas experiencias estresantes aversivas para el sujeto, a menudo desencadenan conductas de búsqueda y recaída en el consumo, sin que existan en la actualidad terapias efectivas para evitarlas (1). Las drogas de abuso, como la cocaína, inducen modificaciones a largo plazo en los sistemas cerebrales que median los procesos de recompensa, motivación y memoria a través de la desregulación de diferentes mecanismos moleculares. Por otra parte, estudios recientes indican que el receptor D3 de dopamina (DA) (DAD3R) está involucrado en la autoadministración y recaída de cocaína inducida por el estrés (2). Últimamente se ha descrito que DAD3R puede ejercer algunos de sus efectos biológicos a través de vías de señalización independientes de AMPc, como Akt-mTORC1 [complejo de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR) 1]. Varios estudios señalan que mTORC1 media la plasticidad sináptica a través de la regulación de la síntesis de proteínas (3).

Ya que el estrés puede modular el procesamiento de la memoria, en el presente estudio evaluamos la influencia de un antagonista selectivo de DAD3R, SB-277011A (SB), en las posibles modificaciones en la vía mTORC1 en la amígdala basolateral (BLA) provocadas por el restablecimiento de la preferencia de lugar inducida por cocaína (CPP) tras una experiencia de estrés social. Para ello, los ratones machos C57BL/6J fueron condicionados con cocaína (25 mg/kg i.p.). Todos los animales fueron sometidos a sesiones para la extinción de CPP dos veces por semana. Después de observar la supresión de la preferencia de lugar, evaluamos si la administración de SB (24 mg/kg i.p.) evitó la recaída en el comportamiento de búsqueda de drogas inducido por el estrés social. Luego, las muestras de cerebro se analizaron por medio de Western blot e inmunofluorescencia para determinar la expresión de fosfo (p) mTOR y la proteína ribosómica S6 fosforilada (p-S6), diana de mTORC1, respectivamente.

Nuestros resultados mostraron que el restablecimiento de la CPP inducida por cocaína provocada por el estrés social estuvo acompañado por una disminución significativa en los niveles de p-mTOR en BLA, que fue revertida por la administración del antagonista DAD3R. Paralelamente, observamos un menor número de neuronas glutamatérgicas p-S6 positivas en BLA después del restablecimiento de la CPP provocada por el estrés social, y que la administración de SB 30 minutos antes del episodio de estrés social previno esa disminución

Nuestros datos están en concordancia con los hallazgos recientes que revelan que la inhibición de la fosforilación de S6 aumenta la proliferación de neuritas in vitro, lo que se ha relacionado con la consolidación de nuevos recuerdos. Se necesita más estudios para desenmascarar los mecanismos subyacentes al aprendizaje asociado a las drogas y el procesamiento de la memoria en el cerebro de los adictos.