Comunicación

MODIFICACIONES DE LA RUTA DE MTORC1 EN RATAS DEPENDIENTES DE MORFINA: IMPLICACIÓN EN LA FORMACIÓN DE MEMORIAS ADICTIVAS.

Autores:

Aurelio Franco García1, Juana María Hidalgo Céspedes1, FRANCISCO JOSÉ FERNÁNDEZ GÓMEZ1, M. VICTORIA MILANÉS MAQUILÓN2, María Cristina Núñez Parra1

Afiliaciones:

(1) FARMACOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR, IMIB, España
(2) Farmacología, 30120, España (Región de Murcia)

Comunicación:

Antecedentes:

La adiccio?n a opia?ceos se considera un problema a escala mundial que afecta principalmente a los pai?ses desarrollados. El consumo de drogas conlleva un aprendizaje condicionado de tipo pavloviano en el que se asocia su uso con los estímulos ambientales o el estrés. En estos procesos, la neurotransmisión dopaminérgica en hipocampo y amígdala basolateral (BLA) -áreas de memoria consciente y emocional, respectivamente- es esencial. La activacio?n de algunos tipos de receptores dopamine?rgicos conduce a la activacio?n del complejo diana de rapamicina 1 de mami?feros (mTORC1) cuya alteración ha sido propuesta como una de las bases fisiopatolo?gicas comunes de la adiccio?n. Se ha sugerido que la formacio?n de nuevas memorias podri?a ser consecuencia de la activacio?n de la cascada de mTORC1. Nuestra hipo?tesis de partida es que esta ruta de sen?alizacio?n podri?a sufrir modificaciones en BLA y/o en giro dentado (DG) -que forma parte del hipocampo- durante la recuperacio?n de la memoria aversiva asociada al si?ndrome de abstinencia emocional a opiáceos y tras el proceso de recondicionamiento al esti?mulo condicionado (entrenamiento de extincio?n). Nuestro objetivo ha sido examinar la actividad de la ruta de mTORC1, a trave?s de los cambios en los niveles de sus marcadores mTOR y fosfo(p)mTOR y su diana, la proteína S6 fosforilada, en BLA y DG en diferentes situaciones: a) tras el test de aversión condicionada del lugar asociado al síndrome de abstinencia (CPA); b) tras entrenamiento de extincio?n; y c) tras test de extincio?n de CPA.

Métodos:

Se utilizaron ratas adultas macho Wistar a las que se les indujo la dependencia de opiáceos mediante la implantación s.c. de comprimidos de liberación sostenida de morfina. El síndrome de abstinencia se precipitó con naloxona a una dosis de 15 ?g/kg para minimizar la sintomatología somática de dicho síndrome. Los animales se condicionaron utilizando el modelo del CPA, y posteriormente fueron sacrificados tras los tests de CPA y extinción del CPA, y tras el aprendizaje de extinción. Los cerebros fueron procesados para su análisis mediante Western-blot e inmunofluorescencia. Los datos se analizaron mediante los tests t de Student o ana?lisis de la varianza (ANOVA) de dos vi?as seguido del test de Tukey. Los valores de p<0.05 fueron considerados significativos.

Resultados:

Los resultados mostraron una disminución significativa en la expresión de pmTOR y mTOR en BLA en los animales tras la recuperación de memorias aversivas asociadas al síndrome de abstinencia emocional. En DG se observó una disminución significativa de pmTOR en las ratas que sufrieron este síndrome y una disminución significativa de la ratio pmTOR/mTOR. Asimismo, los ensayos de inmunofluorescencia mostraron menor intensidad en la expresión de pS6 en neuronas glutamatérgicas en BLA y DG. Estos resultados podrían estar relacionados con una disminución de la actividad de la cascada de mTORC1 en estos núcleos debido a un bucle de retroinhibición producido por su sobreactivación previa.

Conclusiones:

La disminución de la actividad de la cascada de mTORC1 podría estar relacionada con fenómenos de plasticidad sináptica y potenciación a largo plazo que subyacen en el procesamiento de las memorias aversivas asociadas al síndrome de abstinencia a drogas en BLA y DG y que pueden desencadenar las recaídas en su consumo.


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