Comunicación

ANÁLISIS IN SILICO DEL POLIMORFISMO RS3803800 DE APRIL Y SU ASOCIACIÓN CON EL RECHAZO AGUDO EN TRASPLANTE RENAL

Autores:

RAFAEL ALFARO GONZÁLEZ1, GEMA GONZÁLEZ MARTÍNEZ2, JAOUAD EL KAAQUI3, FRANCISCO BOIX2, Jose Antonio Galián Megías4, María del Carmen Botella Martínez4, Alfredo Minguela Puras4, María Rosa Moya Quiles4, Santiago Llorente Viñas4, Manuel Muro Amador4

Afiliaciones:

(1) HCUVA-IMIB, 30007, España (Región de Murcia)
(2) [GI/IMIB/C006/2011] INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA, IMIB-Arrixaca, España, España (Región de Murcia)
(3) HCUVA, España (Región de Murcia)
(4) INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA, IMIB, España

Comunicación:

Antecedentes:

APRIL, también conocida como TNFSF13, es una citoquina miembro de la superfamilia del TNF producida por monocitos, células dendríticas y macrófagos. APRIL es capaz de unirse a dos receptores, TACI y BCMA, expresados principalmente en células B. La activación de estos receptores por parte de APRIL se encuentra relacionada con la homeostasis de las células B, producción de anticuerpos y cambio de isotipo. El polimorfismo rs3803800 localizado en el gen TNFSF13 se ha asociado con los niveles séricos de inmunoglobulinas y con patologías como el lupus eritematoso y nefropatía IgA. El objetivo del presente estudio es evaluar la posible asociación del polimorfismo rs3803800 con el rechazo agudo en trasplantados renales y arrojar luz sobre su efecto biológico mediante el empleo de herramientas bioinformáticas.

Métodos:

En el estudio se incluyeron 139 trasplantados renales sin rechazo agudo (NRA) y 29 con rechazo agudo del injerto (RA). El ADN genómico procedente de muestras de sangre periférica se aisló mediante el kit Maxwell 16 Blood Purification Ki (Promega) en un equipo Maxwell 16 (Promega). El genotipado del polimorfismo rs3803800 se realizó mediante sondas Taqman SNP Genotyping (ThermoFisher) usando un equipo ABI-7500 Fast Real-Time PCR System (Applied Byosistem) empleando aproximadamente 10 ng de ADN. Para evaluar la asociación entre el genotipo del polimorfismo y la incidencia de rechazo agudo empleamos cuatro modelos genéticos: codominante, dominante, recesivo y aditivo. Para evaluar los efectos del polimorfismo en sitio de unión de factores de transcripción y zonas reguladores del splicing empleamos las herramientas bioinformáticas SNP2TBS y Human Splicing Finder (HSF) respectivamente.

Resultados:

Los resultados resumidos en la Tabla 1 muestran que el genotipo AA de rs3803800 empleando el modelo recesivo se encuentra asociado a rechazo agudo (OR=3.38 [1.02-11.2], p=.046). En pacientes con RA la presencia del genotipo AA asciende al 17.2% (5/29) mientras que en pacientes NRA solo se observa en un 5.8% (8/139). A nivel genómico, el polimorfismo rs3803800 genera un cambio de una A por una G en la posición 287 de la secuencia codificante del gen APRIL (c.287A>G). La mayoría de los algoritmos utilizados para la predicción de motivos potenciadores o silenciadores del splicing por la herramienta HSF indican que rs3803800 produce la alteración de estas zonas reguladoras, por lo tanto, estos datos sugieren que la eficiencia del empalme puede verse alterada por este polimorfismo. El algoritmo SNP2TFBS mostró un sitio de unión para el factor de transcripción MZF1_1-4 en la zona del polimorfismo pero la eficiencia de su unión no se veía afectada por el cambio de nucleótido.

Conclusiones:

En conclusión, nuestro estudio sugiere que el polimorfismo rs3803800 de APRIL puede jugar un papel importante en la susceptibilidad de trasplantados renales a sufrir rechazo agudo, aunque son necesarios estudios con cohortes más amplias que confirmen los resultados obtenidos. Por otra parte, los análisis in silico muestran que rs3803800 se localiza en lugares de regulación del splicing del gen TNFSF13, lo que podría dar una explicación del mecanismos biológico responsable de las diferencias observadas entre individuos.


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