Pilar María Poyatos Romera¹, JUAN CABEZAS HERRERA², Antonio Piñero Madrona², Luis Sánchez del Campo Ferrer¹, JOSE NEPTUNO RODRIGUEZ LOPEZ², MARIA FERNANDA MONTENEGRO ARCE³

(1) Departamento de Bioquímica y Biología Molecular A. Universidad de Murcia, 30100, España (Región de Murcia)
(2) TERAPIAS MOLECULARES Y BIOMARCADORES DE TUMORES SÓLIDOS, IMIB, España
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El cáncer de páncreas presenta una de las mayores tasas de mortalidad entre todos los tipos de cáncer. El tratamiento de radioterapia basa su acción en la capacidad de la radiación ionizante (IR) de producir roturas de doble cadena (DSBs; double strand breaks) en el ADN. Una numerosa agrupación de sitios dañados junto con la deficiente maquinaria reparadora que presentan en general las células para este tipo de roturas favorecen la eficacia de la radioterapia. Además, la alta capacidad proliferativa de las células tumorales facilita la propagación del daño con la consecuente apoptosis y muerte celular. Sin embargo, la complejidad en el comportamiento y microambiente de algunos tumores lleva a resistencia ante este tratamiento. Ambas características están presentes en el cáncer de páncreas, por lo que la resistencia a la radioterapia es por múltiples vías. Por lo tanto, profundizar en esas vías, así como encontrar mecanismos que incrementen la radiosensibilidad del cáncer de páncreas es necesario. El objetivo de este trabajo es profundizar en las vías que crean resistencia a la radiación ionizante (IR) en las células de cáncer de páncreas. Concretamente, se pretende analizar el papel de la autofagia y la mitofagia tras la IR y su interrelación con otros sistemas.

Para ello, se han llevado a cabo estudios de viabilidad celular y apoptosis, análisis de los niveles de reguladores clave de esos procesos y su visualización por microscopía.

Las células de cáncer de páncreas son dependientes del proceso de autofagia (Figura 1), actuando como un sistema protector frente a estrés por limitación de nutrientes. Este papel pro-supervivencia de la autofagia en células tumorales plantea la manipulación de este proceso como posible diana terapéutica. Las células de cáncer de páncreas son resistentes a la radioterapia, lo que evita su muerte por apoptosis tras la IR. Esta característica pone de manifiesto la agresividad y complejidad de este tipo de células tumorales y enfatiza la urgente necesidad de elucidar los mecanismos exactos que dan lugar a esa resistencia. La IR induce mitofagia asociada a exocitosis en células de cáncer de páncreas (Figura 2). La implicación de estas vías en la resistencia de las células tumorales pancreáticas a la radioterapia hace que estos procesos se conviertan en una potencial diana terapéutica. Todos estos resultados confirman que la mitofagia es un mecanismo prioritario para la defensa de las células de cáncer de páncreas a la IR.

El presente estudio sugiere que el proceso de autofagia es crítico para el desarrollo y la supervivencia de este tipo celular, tanto en condiciones basales como después de exposición radiológica. A su vez, los resultados indican que la IR podría inducir mitofagia. Un estudio más exhaustivo de este mecanismo tras la radiación mostró que la mitofagia va asociada a exocitosis lisosomal, planteando que estos dos procesos son clave para la evasión del daño inducido por la radiación y la consecuente resistencia a la radioterapia. En conjunto, las evidencias obtenidas sugieren que la manipulación de la mitofagia asociada a exocitosis constituye una potencial diana terapéutica en combinación con la radioterapia para el tratamiento del cáncer de páncreas. Con ello, este trabajo plantea una posible futura dirección para la investigación del cáncer pancreático.