Francisco Javier Teruel Fernández¹, Alberto Cánovas Cabanes², M. VICTORIA MILANÉS MAQUILÓN³, M. Luisa Laorden Carrasco⁴, M.Pilar Almela Rojo¹, Javier Navarro Zaragoza¹

(1) FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y EXPERIMENTAL, IMIB, España
(2) Grupo Farmacología Celular y Molecular, 30120, España (Región de Murcia), 30120, España (Región de Murcia)
(3) Farmacología, 30120, España (Región de Murcia)
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Distintos estudios han sugerido un papel importante del estrés en el desarrollo de adicción a sustancias de abuso (de Wit, 1996; O`Brien, 1997). Entre las regiones relacionadas con la memoria a largo plazo y el aprendizaje destaca el núcleo accumbens (Nacc). Los objetivos de este estudio son: 1. Valorar la aversión de plaza al inducir síndrome de abstinencia. 2. La influencia del estrés en la recaída a sustancias de abuso y evaluar el papel del CP-154,526 y Propranolol en la recaída condicionada por TP, con respecto a aquellos animales que no han sido administrados con fármacos. 3. Analizar la expresión de pERK1/2 y pCREB en Nacc mediante el análisis de Western Blot tras la exposición a TP en animales sin tratar y tratados con CP-154,526.

En este trabajo hemos utilizado el modelo de aversión condicionada de plaza (CPA), que ofrece una medida altamente sensitiva del estado emocional negativo producido por el síndrome de abstinencia a opioides. Para ello hemos utilizado ratones de la cepa JAX™: C57BL/6J, a los que se les ha tratado con morfina a dosis crecientes. Posteriormente, se les indujo un síndrome de abstinencia con naloxona. Tras la extinción de la memoria aversiva se sometió a los ratones a estrés físico (pinzamiento de cola o tail pinch, TP). El grupo control no recibió ningún estímulo estresante. También analizamos las proteínas pERK1/2 y pCREB en Nacc mediante western blot.

Nuestros resultados muestran que los animales experimentaron un comportamiento aversivo, medido mediante el test de CPA, al comparar el tiempo que pasan en el compartimento asociado a la naloxona durante el post-condicionamiento y el pre-condicionamiento. Una vez extinguida la aversión, la aplicación del TP provocó la recaída en el comportamiento aversivo del animal (p<0.05) (Figura 1a). Además, la administración de CP-154,526 y propranolol en los animales sometidos a TP aumentó significativamente el tiempo que pasó el animal en el compartimento asociado al estímulo aversivo (p<0.05 y p<0.001, respectivamente), comparado con el grupo que sufrió TP pero no recibió ninguno de estos fármacos (figura 1b). Mediante el análisis con Western Blot, determinamos la expresión de pERK1/2 y pCREB en Nacc durante la recaída. Nuestros resultados muestran una disminución significativa (p<0.05) en la expresión de pERK1 y pERK2 en los animales que habían sido sometidos a tratamiento con CP-154,526 y propranolol respecto al grupo TP sin fármaco (figura2). Sin embargo, no se observaron cambios en la expresión de pCREB en ninguno de los grupos estudiados.

De los resultados obtenidos en este estudio extraemos las siguientes conclusiones: 1. La administración de naloxona en animales tratados crónicamente con morfina produce un estado aversivo, medido mediante CPA. 2. La aplicación de un estímulo estresante como es el TP, provoca una recaída en ese comportamiento aversivo en los animales que habían extinguido este comportamiento. Además, la administración de CP-154,526 o propranolol impide la recaída del animal en su comportamiento aversivo. 3. Tras la recaída, se produce una disminución significativa en la fosforilación de las proteínas pERK1 y pERK2 en los animales sometidos a TP y que han sido tratados con CP-154,526 y propranolol respecto al grupo que no recibió estos fármacos. Nuestros resultados sugieren que CP154,526 y propranolol serían buenos candidatos para el tratamiento de sujetos adictos en la prevención de recaídas en el consumo de sustancias de abuso.